Die möglichen Auswirkungen der Nanomedizin auf COVID

Nature Nanotechnology Band 18, Seiten 11–22 (2023)Diesen Artikel zitieren

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Umfangreiche Berichte über Lungenembolien, ischämische Schlaganfälle und Myokardinfarkte, die durch die Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) verursacht werden, sowie ein deutlich erhöhtes Langzeitrisiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei COVID-19-Überlebenden haben schwerwiegende Mängel in unserem Verständnis von Thromboinflammationen aufgezeigt und der Bedarf an neuen Therapiemöglichkeiten. Aufgrund der Komplexität der Pathophysiologie der Immunthrombose wird die Wirksamkeit der Behandlung mit herkömmlichen Antithrombotika in Frage gestellt. Thrombolytika scheinen zwar wirksam zu sein, weisen jedoch ein hohes Blutungsrisiko auf, was ihren Einsatz einschränkt. Die Nanomedizin kann in diesem Zusammenhang tiefgreifende Auswirkungen haben, indem sie empfindliche (Bio-)Pharmazeutika vor dem Abbau auf dem Weg schützt und eine gezielte und bedarfsgerechte Lieferung ermöglicht. Wir bieten einen Überblick über die vielversprechendsten Nanoträgersysteme und Designstrategien, die zur Entwicklung von Nanomedizin gegen COVID-19-induzierte Thromboentzündungen angepasst werden können, einschließlich dualer Therapieansätze mit antiviralen und immunsuppressiven Mitteln. Eine daraus resultierende gezielte und nebenwirkungsfreie Behandlung kann einen großen Beitrag zur Bekämpfung der anhaltenden COVID-19-Pandemie leisten.

Die Pandemie der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) belastet die Gesundheitssysteme weltweit weiterhin. Bis September 2022 wurden weltweit 615,6 Millionen Fälle und 6,5 Millionen Todesfälle gemeldet1. Bei COVID-19 kommt es zu einer (Re-)Infektion mit dem schweren akuten respiratorischen Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2), was zu einer Vielzahl von Symptomen und Komplikationen führen kann. Die Auswirkungen dieser Pandemie dürften aufgrund des Auftretens neuer besorgniserregender Varianten wie Delta (B.1.617.2) und Omicron (B.1.1.529) und niedriger Impfraten in vielen Ländern auf absehbare Zeit spürbar sein. Besonders schädlich für die mit SARS-CoV-2 verbundene Sterblichkeit ist seine Tendenz, einen hyperkoagulierbaren Zustand zu verursachen, was zu zahlreichen Berichten über COVID-19-induzierte Thrombosen2 führt, einschließlich Inzidenzraten von bis zu 49 % bei Patienten, die auf Intensivstationen aufgenommen werden3. Zu den Berichten gehören arterielle, venöse und mikrovaskuläre Thrombosen, die am häufigsten zu Lungenembolien, Schlaganfällen, tiefen Venenthrombosen (TVT) und Myokardinfarkten führen (in der Reihenfolge ihrer Häufigkeit3). Außerdem wurde eine hohe Korrelation zwischen Thrombosemarkern und Patientensterblichkeit festgestellt, was darauf hindeutet, dass die aktuellen Behandlungsansätze verbessert werden müssen2. Darüber hinaus wies eine aktuelle Studie auf ein erhebliches langfristiges Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen – einschließlich Thromboembolien – bei Patienten mit COVID-19 hin, selbst wenn es nicht zu einem Krankenhausaufenthalt kam4. Daher dürfte die COVID-19-bedingte Thrombose noch einige Zeit eine große Herausforderung bleiben.

Mehrere Aspekte der COVID-19-induzierten Thrombose machen sie im Vergleich zur herkömmlichen Thrombose zu einer einzigartigen Herausforderung. Bei nicht-COVID-19-bedingten Thrombosen wird die Gerinnung häufig durch die Einwirkung von prothrombotischen Stimulanzien auf das Blut beim Aufbrechen atherosklerotischer Plaques ausgelöst, was zu einer Atherothrombose führt. Diese Plaques sind oft eine Folge schlechter Ernährung, mangelnder Bewegung und/oder Rauchen5. Im Gegensatz dazu treten COVID-19-bedingte Thrombosen bei ansonsten gesunden Personen relativ häufig auf, was darauf hindeutet, dass andere Aktivierungswege dafür verantwortlich sind6. Eine gängige Theorie besagt, dass SARS-CoV-2 Gefäßendothelzellen infizieren, die Gefäßwände schädigen und eine systemische Immunantwort auslösen kann, die zu einer Immunthrombose führt (Abb. 1)7. Es ist zu beachten, dass die Pathophysiologie in diesem Schema, insbesondere die Immunantwort, vereinfacht ist, da einige der Signalwege bisher kaum verstanden sind. Unabhängig davon wurden ausführlichere Berichte in kürzlich veröffentlichten Rezensionen bereitgestellt7,8.

Eine Thrombose scheint eine Folge einer durch eine SARS-CoV-2-Infektion verursachten Endothelschädigung zu sein, die eine übermäßige Immunantwort auslöst. Es ist zu beachten, dass die beteiligten Wege vereinfacht sind, da sie sehr komplex und bisher kaum verstanden sind. Im Anschluss an diese Immunantwort wird die Bildung eines Thrombus durch die Hochregulierung des Gewebefaktors (gelb dargestellt) und die Aktivierung von Blutplättchen stimuliert. Es ist zu beachten, dass auch mehrere andere Gerinnungsmarker beteiligt sind, darunter der von Willebrand-Faktor, der Faktor VIII und der Tumornekrosefaktor-α. Schließlich verhindert die Hochregulierung des Plasminogenaktivator-Inhibitor-1 (PAI-1) auch den Abbau des Gerinnsels durch Hemmung des endogenen thrombolytischen Weges. Abbildung erstellt mit BioRender.com.

Der derzeitige Konsens besteht darin, dass die Immunantwort durch drei Komponenten ausgelöst wird, nämlich systemische Entzündung, Aktivierung des Komplementsystems und Bildung von extrazellulären Neutrophilenfallen (NETs), durch einen Prozess, der als NETose bekannt ist. Es ist bekannt, dass Entzündungen und Komplementaktivierung zur konventionellen Thrombose beitragen, die Beteiligung von NETose scheint jedoch einzigartig in der Pathophysiologie von COVID-19 zu sein (Kasten 1). Zusammen führen diese Prozesse zu einer Hochregulierung von drei Komponenten – aktivierten Blutplättchen, Gewebefaktor und Thrombin – die in einer positiven Rückkopplungsschleife verbunden sind und zur Thrombogenese beitragen9,10. Thrombin erleichtert die Spaltung von Fibrinogen zu Fibrin, das zusammen mit aktivierten Blutplättchen und roten Blutkörperchen (RBCs) einen Thrombus bildet. Daher erklärt ihre Hochregulierung die Thrombogenität der Immunantwort. Darüber hinaus wird auch der Abbau der Blutgerinnsel (Thrombolyse) behindert. Normalerweise wird der Gerinnselabbau durch die Spaltung von Fibrin in D-Dimer durch Plasmin erleichtert, die durch Gewebeplasminogenaktivator (tPA) stimuliert wird. Klinische Studien an Patienten mit COVID-19 weisen jedoch darauf hin, dass die Thrombolyse durch die Hochregulierung des Plasminogenaktivator-Inhibitor-1 behindert wird, was zu einer Überlastung des thrombolytischen Systems führt11.

Die Aktivierung von Neutrophilen führt zur Bildung eines NET, was die Lyse der Membran und die extrazelluläre Ausscheidung eines mit antibakteriellen Proteinen ausgekleideten DNA-Gerüsts beinhaltet. Dieser als NETose bekannte Prozess kann eine Vielzahl von Fremdkörpern einfangen und abbauen und ist somit von entscheidender Bedeutung für die angeborene Immunantwort des Körpers106. Leider wird bei Patienten mit COVID-19 häufig eine übermäßige Neutrophilenaktivierung und anschließende NETose beobachtet, mit nachteiligen Folgen, einschließlich Thrombogenese10. Diese Aktivierung von Neutrophilen durch eine SARS-CoV-2-Infektion erfolgt über eine Kombination direkter und indirekter Wege.

Bei der direkten Aktivierung handelt es sich um eine Infektion der Neutrophilen selbst durch SARS-CoV-2. Veras et al.107 zeigten, dass dies üblicherweise durch die Bindung des Virus an ACE2 und anschließende Internalisierung vermittelt wird und dass die Hemmung dieses Signalwegs die NET-Produktion deutlich verringert. Nach der Infektion werden pro-NETose-Mediatoren intrazellulär hochreguliert, einschließlich ROS108 und Interleukin-8 über eine selbstverstärkte Produktionsschleife109. Direkt stimulierte NETose ist von der Viruslast abhängig; Daher verursacht lebensfähiges SARS-CoV-2, das sich intrazellulär replizieren kann, im Vergleich zu einer inaktivierten Version des Virus eine erhöhte NETose107,108.

Im Gegensatz dazu ist die indirekte Aktivierung nicht unbedingt von der Viruslast abhängig und kann über einen von drei Wegen erfolgen. Erstens kann SARS-CoV-2 Blutplättchen aktivieren, die wiederum die Aktivierung von Neutrophilen auslösen, und zwar über einen Weg, der sogar bei geringen Viruslasten auftreten kann110. Zweitens stimuliert die Infektion von Epithelzellen und Makrophagen die Produktion und Ausscheidung proinflammatorischer Mediatoren aus diesen Zellen in die extrazelluläre Umgebung, was zur Aktivierung von Neutrophilen führt111. Schließlich kann auch die Überexpression verschiedener Antikörper als Reaktion auf eine SARS-CoV-2-Infektion die NETose stimulieren. Entscheidend ist, dass Anti-NET-Antikörper hochreguliert werden, was den NET-Abbau in schweren COVID-19-Fällen hemmt112.

Nach der NETose fördern die NETs die Rekrutierung aller drei Komponenten der in Abb. 1 dargestellten positiven Rückkopplungsschleife und lösen dadurch eine Thrombose aus. Die Thrombinproduktion wird durch die Kombination der freigesetzten DNA mit Serumfaktor Es wurde auch gezeigt, dass Neutrophile die Gewebefaktorexpression als Reaktion auf die durch SARS-CoV-2 induzierte Komplementaktivierung hochregulieren, was zu NETs mit hohen Gewebefaktorspiegeln führt10. Insgesamt stimulieren diese drei prothrombotischen Faktoren die lokale Bildung von Thromben mit einer einzigartigen Pathophysiologie. Herkömmliche Lungenembolien resultieren häufig aus gelösten Thromben, die aus einer TVT stammen und in das Mikrogefäßsystem der Lunge wandern115. Im Gegensatz dazu leiden Patienten mit COVID-19 vor allem an Lungenembolien mit völligem Fehlen von DVT116. Dies weist auf eine In-situ-Thrombogenese hin, die durch die lokalisierte Bildung und Anhaftung von NETs an der Stelle der Lungeninfektion erklärt werden kann. Bemerkenswert ist, dass diese veränderte Thrombosequelle wahrscheinlich auch die Zusammensetzung der Thromben beeinflusst. Herkömmliche Thromben, die Lungenembolien aufgrund einer TVT verursachen, enthalten im Allgemeinen wenige Blutplättchen117. Im Gegensatz dazu deuten die herausragende Rolle von Blutplättchen bei der durch COVID-19 verursachten Thrombose und die bei Patienten mit COVID-19 beobachtete Thrombozytopenie (niedrige systemische Blutplättchenzahl) darauf hin, dass Blutplättchen in diese Thromben eingebaut werden. Daher könnten alternative Behandlungsmöglichkeiten zur Behandlung dieser Form der Lungenembolie anwendbar sein.

Die derzeitige klinische Behandlung von COVID-19-induzierter Thrombose basiert hauptsächlich auf niedermolekularem Heparin (LMWH) als Antikoagulans12. LMWH hemmt die Thrombinaktivierung und die anschließende Fibrinproduktion und reduziert Entzündungen. Leider zeigen die klinischen Ergebnisse keinen durchgängigen Nutzen, da es trotz gerinnungshemmender Behandlung immer noch zu thrombotischen Ereignissen kommt13,14. Darüber hinaus sind Antikoagulanzien bei der Entfernung bereits bestehender Blutgerinnsel nicht wirksam. Daher müssen alternative Behandlungsmöglichkeiten in Betracht gezogen werden, um eine Rekanalisierung (teilweise) verschlossener Gefäße zu erreichen. Dieser Prozess muss schnell ablaufen, um Gewebeschäden zu begrenzen, die beim Verschluss eines Blutgefäßes schnell auftreten15. Chirurgische Eingriffe wie die perkutane transluminale Koronarangioplastie oder die mechanische Thrombektomie können ausreichend schnell erfolgen, bleiben jedoch hochinvasiv und werden durch die Lage des Thrombus begrenzt16. Insbesondere Thromben, die Lungenembolien verursachen, wie sie häufig bei Patienten mit COVID-19 beobachtet werden, sind aufwändig zu erreichen und werden daher nur selten auf diese Weise entfernt. Daher wurde die Verabreichung von Thrombolytika als gerinnungshemmende Therapeutika zur Behandlung von COVID-19-Symptomen gefordert17.

Thrombolytika wie tPA oder Urokinase stimulieren Plasmin und anschließend die Spaltung von Fibrin, was zum Abbau des Thrombus führt. Daher sind mehrere Thrombolytika (Streptokinase, Urokinase und Alteplase) für die Behandlung von Lungenembolien18 zugelassen, wobei letztere auch für die Behandlung von akutem ischämischem Schlaganfall19 zugelassen sind. Klinische Berichte deuten darauf hin, dass die Verabreichung von Thrombolytika auch bei Patienten mit COVID-19 wirksam ist, da sie das überlastete thrombolytische System unterstützen können20,21,22. Leider weist die thrombolytische Behandlung Einschränkungen auf, wie z. B. den vorzeitigen Abbau der thrombolytischen Enzyme durch systemische proteolytische Enzyme. Am schädlichsten ist jedoch ihr erhebliches Blutungsrisiko23. Um solche katastrophalen Blutungseffekte zu überwachen, erfolgt die Verabreichung nur in Krankenhäusern, was die Zeit bis zur Behandlung verlängert und die Behandlungskosten erhöht. Daher besteht ein dringender Bedarf, die Abgabe von Thrombolytika zu verbessern und deren Nebenwirkungen zu reduzieren, um möglicherweise eine sofortige Behandlung von Patienten mit COVID-19 zu ermöglichen, bei denen akute thrombotische Ereignisse auftreten.

Die Nanotechnologie ist im laufenden Kampf gegen SARS-CoV-2 von entscheidender Bedeutung, da zwei Boten-RNA-Impfstoffe auf der Basis von Lipid-Nanopartikeln erfolgreich entwickelt und zugelassen wurden24. Darüber hinaus ist die Nanomedizin auch eine vielversprechende Strategie zur Verbesserung der thrombolytischen Behandlung durch die Verabreichung von Thrombolytika mit Nanopartikeln. Obwohl ein solcher Ansatz für COVID-19-induzierte Thrombosen aufgrund der Neuheit der Krankheit noch entwickelt und getestet werden muss, hat er bei der Behandlung konventioneller Atherothrombosen breite präklinische Aufmerksamkeit erregt. Hier steigert die Einbindung des Thrombolytikums in Nanopartikel die wirksame Dosierung, indem es die Zirkulationszeit verlängert und Schutz vor vorzeitigem Abbau durch systemische Enzyme bietet25. Daher kann die Gesamtdosis reduziert werden, wodurch das Blutungsrisiko gemindert wird. Darüber hinaus fungieren Nanopartikel als Gerüst für die Einführung weiterer Funktionen, wie z. B. aktives Targeting und reaktionsschnelle Wirkstofffreisetzung, ohne die Beladungskapazität zu beeinträchtigen, wodurch die Wirksamkeit weiter verbessert und Nebenwirkungen reduziert werden26,27. Präklinische Studien an Nagetieren und einigen Großtieren wie Hunden haben vielversprechende Ergebnisse gezeigt; Allerdings wurde der Übergang zu klinischen Studien durch Sicherheitsbedenken und schlechte Skalierbarkeit behindert, was teilweise auf das komplexe Design zurückzuführen ist. Daher zielt dieser Aufsatz darauf ab, Designansätze in diesem Bereich mit hoher Übersetzbarkeit hervorzuheben, die an die Behandlung von COVID-19-induzierter Thrombose angepasst werden können.

Bisher wurde eine breite Palette von Nanopartikelsystemen zur Behandlung akuter Thrombosen entwickelt, die sich im Wesentlichen in liposomale, polymere, anorganische und zellbasierte Nanopartikel unterteilen lassen (Abb. 2). Davon wurden Liposomen und polymere Nanopartikel am häufigsten verwendet. Aufgrund ihres kommerziellen Erfolgs, ihrer einfachen Herstellung und ihrer Fähigkeit, ein breites Spektrum an Therapeutika zu integrieren, erfreuen sich Liposomen in vielen Krankheitsbereichen großer Beliebtheit28,29. Polymere Nanopartikel, die auch in Form von Poly(milch-co-glykolsäure) (PLGA)-Nanopartikeln kommerziellen Erfolg hatten, lassen sich relativ einfach herstellen und bieten gleichzeitig eine bessere Kontrolle über die Arzneimittelfreisetzung als Liposomen30, die anfällig für Auslaufen sind unspezifische Freisetzung aufgrund von Abbau28. Solche Polymernanopartikel mit festem Kern sind auf die Oberflächenbeladung beschränkt, was ihre Beladungskapazität verringert und die thrombolytische Nutzlast einem enzymatischen Abbau aussetzt. Daher sind Polymersomen von Interesse, obwohl diese Vesikelstrukturen gegenüber Liposomen nur begrenzte Vorteile bieten, jedoch eine erhöhte Komplexität der Produktion aufweisen31. Auch anorganische Nanopartikel erfreuen sich zunehmender Beliebtheit, vor allem aufgrund ihrer inhärenten Multifunktionalität, die die Herstellung hochentwickelter Nanoträger ohne Erhöhung der Synthesekomplexität ermöglicht. Zu dieser Funktionalität gehört die Hyperthermie, die durch Nahinfrarotstrahlung32 oder Magnetstimulation33,34 induziert wird, und sogar die Akkumulation an der Thrombosestelle durch magnetische Führung33. Mesoporöse anorganische Nanomaterialien sind aufgrund ihrer im Vergleich zu ihren festen Gegenstücken erhöhten Wirkstoffbeladungskapazität von besonderem Interesse. Leider erfordern viele anorganische Materialien eine komplexe Oberflächenmodifikation, um die Toxizität des Rohmaterials zu verringern, was bei der Clearance und dem Abbau im Körper immer noch ein Sicherheitsrisiko darstellen kann35.

Es werden Strategien mit hoher Relevanz für die Behandlung von COVID-19-induzierten Thrombosen aufgezeigt. a, Ein Vergleich der Nanopartikeltypen mit Vorzügen und Einschränkungen als Überlegung für die Gestaltung klinisch relevanter thrombolytischer Nanomedizin. Thrombolytika werden als rote Ovale dargestellt, um die relevanten Belastungsansätze anzuzeigen. Wie dargestellt, enthalten die aus Zellen stammenden Vesikel endogene Oberflächenrezeptoren und Liganden, die nach der Produktion natürlicherweise vorhanden sind. b–d: Die gezielte Abgabe (b) und die reaktionsfähige Abgabe (c) können auch genutzt werden, um die Wirksamkeit und Spezifität der thrombolytischen Therapie bei COVID-19-induzierter Thrombose weiter zu verbessern, die Blutgerinnsel durch Stimulation des thrombolytischen Signalwegs abbaut (d). Abbildung erstellt mit BioRender.com.

Im Gegensatz dazu erfreuen sich aus Zellen gewonnene Nanopartikel aufgrund ihrer hohen Biokompatibilität großer Beliebtheit. Dieser Ansatz ist besonders interessant für die Behandlung akuter Thrombosen, da aus Erythrozyten oder Blutplättchen gewonnene Vesikel zur Erzeugung von Nanopartikeln mit endogenen Thrombus-bindenden Proteinen verwendet werden können, die eine natürliche Affinität zu Blutgerinnseln ermöglichen27,36. Ein solcher Ansatz verbessert auch die Pharmakokinetik von Nanopartikelsystemen drastisch. Im Vergleich zu nicht umhüllten Nanopartikeln zeigten aus Erythrozyten und aus Blutplättchenmembranen gewonnene Nanopartikel drei- bzw. 1,5-mal längere Zirkulationszeiten, was für die Verlängerung der thrombolytischen Wirkung äußerst vorteilhaft sein kann36. Chen et al.36 wiesen darauf hin, dass dies möglicherweise auf eine verminderte Eliminierung dieser von der Membran abgeleiteten Vesikel durch das retikuloendotheliale System zurückzuführen sei, da die Makrophagenaufnahme um 69,0 % (umhüllte Erythrozyten) und 70,2 % (umhüllte Blutplättchen) verringert sei. Leider ist die Produktion solcher endogen gewonnener Vesikel im großen Maßstab immer noch eine Herausforderung, was ihr Translationspotenzial einschränkt37.

Als Alternative zur Nachahmung der Membranphysiologie endogener Zellen wollten Colasuonno et al.25 stattdessen deren physikalische Struktur durch die Verwendung besser skalierbarer Polymernanopartikel nachahmen. Insbesondere wurden Erythrozyten nachgeahmt, da diese Zellen eine lange Zirkulationszeit haben und aufgrund ihrer weichen, scheibenförmigen Form trotz ihrer Größe selbst die kleinsten Kapillaren passieren können. So stellten die Autoren weiche, scheibenförmige tPA-konjugierte Polymer-Nanostrukturen her25. Diese Nanostrukturen zeigten in vivo eine überlegene thrombolytische Wirksamkeit gegenüber sphärischen Nanopartikeln und reduzierten mehr und mehr Blutgerinnsel. Dies war möglicherweise auf eine verbesserte Haftung an den Blutgerinnseln in Kombination mit längeren Zirkulationszeiten zurückzuführen25. Die Anreicherung der scheibenförmigen Nanokonstrukte in Leber und Niere war vergleichsweise geringer, was darauf hindeutet, dass die Ausscheidung über das retikuloendotheliale System durch die Form der Nanopartikel beeinflusst wird25. Aufgrund dieser vielversprechenden Ergebnisse und seiner Skalierbarkeit könnte dieser Ansatz ein hohes Übersetzungspotenzial haben, obwohl seine Wirksamkeit in COVID-19-Modellen noch getestet werden muss.

Schließlich ist ihre Fähigkeit, die NETose zu stimulieren, ein wichtiger Gesichtspunkt bei der Entwicklung von Nanomedizin gegen COVID-19-induzierte Thrombosen. In mehreren Veröffentlichungen wurde über eine durch Nanopartikel verursachte NETose berichtet, die die thrombogene Natur der SARS-CoV-2-Infektion verschlimmern kann. Bisher wurde über Nanopartikel-induzierte NETose für Nanopartikel auf Basis von Silber38, Gold39,40, Eisenoxid41,42, Manganoxid41, Graphenoxid43, kationischen Lipiden44, Polystyrol45 und Nanodiamanten45 berichtet, obwohl weitere Untersuchungen möglicherweise andere Materialien aufdecken, die ein ähnliches Verhalten zeigen. Es besteht bislang Uneinigkeit darüber, ob die Ursache dafür die Nanopartikel selbst oder ihre Auflösungsprodukte sind46. Mehrere Studien haben berichtet, dass kleinere Nanopartikel (<100 nm) anfälliger für die Auslösung von NETose sind als größere Nanopartikel, vermutlich aufgrund ihres größeren Verhältnisses von Oberfläche zu Volumen39,45. Daher kann NETosis durch eine Erhöhung der Partikelgröße gemildert werden. Es hat sich auch gezeigt, dass die Oberflächenfunktionalisierung mit biokompatiblen Schichten aus menschlichem Serumalbumin oder Dextran die NET-erzeugenden Eigenschaften von Eisenoxid-Nanopartikeln verringert42, was eine weitere Strategie zur Minimierung der NETose darstellt. Interessanterweise haben mehrere Veröffentlichungen darauf hingewiesen, dass die Zugabe von Polyethylenglykol – das normalerweise als hoch biokompatibel gilt – die NETose nicht reduziert40, sondern sie sogar verschlimmern kann41. Aufgrund dieser Variabilität wird empfohlen, Nanomedikamente zur Behandlung von COVID-19-induzierter Thrombose zu optimieren und präklinisch auf ihre Fähigkeit zur Erzeugung von NETose zu testen, um mögliche prothrombotische Wirkungen zu vermeiden.

Im Allgemeinen werden Nanopartikel von Leber und Milz ausgeschieden und die Anreicherung an der Thrombosestelle ist begrenzt, was ihre Wirksamkeit und Spezifität verringert. Stattdessen können mikrometergroße Partikel verwendet werden, da sich diese Partikel im Mikrogefäßsystem der Lunge ansammeln und so lokalisierte Thrombosen und Thromboentzündungen behandeln können. Allerdings ist Vorsicht geboten, da Mikropartikel >10 μm die Lungenkapillaren verstopfen können47. Eine lokalisierte Anreicherung von Nanopartikeln kann durch die Dekoration der Partikel mit Liganden mit Affinität zu Komponenten der Thromben erreicht werden, was umfassend zur Behandlung konventioneller Atherothrombose untersucht wurde (Tabelle 1). Da diese Komponenten auch bei der durch COVID-19 verursachten Thrombose eine zentrale Rolle spielen, könnte die Dekoration von Nanopartikeln mit solchen Liganden von großem Nutzen sein. Es ist zu beachten, dass die funktionale Optimierung des aktiven Targetings komplex ist; Beispielsweise zeigte eine Studie, dass nur 3,5 % der an ein Partikel konjugierten Proteine eine geeignete Ausrichtung für die Rezeptorerkennung aufwiesen48 und dass auch die Ligandenoberflächendichte das Targeting beeinflussen kann49. Darüber hinaus erhöht die Hinzufügung von Targeting-Liganden die Komplexität; Daher muss die Skalierbarkeit berücksichtigt werden, um ein hohes Übersetzungspotenzial sicherzustellen.

Um diese zusätzliche Komplexität zu vermeiden, können Therapeutika mit einer inhärent hohen Affinität zu Thromben eingesetzt werden. Beispielsweise enthalten die zuvor diskutierten scheibenförmigen Polymernanostrukturen an die Oberfläche konjugiertes tPA, wobei die bemerkenswerte Affinität von tPA zu Fibrin und multivalente adhäsive Wechselwirkungen vermutlich zu einer verbesserten thrombolytischen Wirksamkeit beitragen25. Alternativ zielt LMWH, das bei der Behandlung von COVID-19-induzierter Thrombose weit verbreitet in der klinischen Anwendung eingesetzt wird, selektiv auf P-Selectin auf aktivierten Blutplättchen ab und bietet bei der Anwendung in der Nanomedizin ein wirksames Targeting50. Fucoidan, ein aus Algen gewonnenes komplexes Polysaccharid mit gerinnungshemmenden Eigenschaften, weist eine um zwei Größenordnungen höhere Affinität für dasselbe Ziel auf (Dissoziationskonstante Kd = 1,2 × 10–9 M)51. In Kombination mit der Zulassung durch die Food and Drug Administration (FDA) löste dies die Verwendung von Fucoidan in mehreren auf Thromben gerichteten Nanopartikelsystemen aus, darunter Poly(isobutylcyanoacrylat)-Nanopartikel52, Manganoxid53 und mesoporöse, mit Siliciumdioxid beschichtete Goldnanostäbe54.

Kleine Peptide zur Bekämpfung von Fibrin oder aktivierten Blutplättchen wurden aufgrund ihrer einfachen Skalierbarkeit und geringen Immunogenität von mehreren Gruppen eingesetzt55. Die größte Targeting-Effizienz wurde jedoch beobachtet, wenn ein synergistischer Ansatz angewendet wurde, der mehrere Liganden kombinierte. Beispielsweise verbesserte die Verzierung von Liposomen sowohl mit Blutplättchen- als auch mit Fibrin-bindenden Peptiden ihre Thrombusverankerungswirksamkeit im Vergleich zur Verwendung nur eines davon56. Interessanterweise nahm bei einer hohen Gesamtligandendichte (über 5 Mol-%) die Fähigkeit zur Gerinnselverankerung ab, was darauf hindeutet, dass die Ligandenkonjugation optimiert werden muss, um eine hohe Targeting-Affinität sicherzustellen57. Die Kombination eines Fibrin-bindenden Peptids mit einem aktivierbaren zellpenetrierenden Peptid verbesserte auch die Targeting-Wirksamkeit und förderte insbesondere die Penetration in den Thrombus58. Leider weisen Peptide oft eine schlechte proteolytische Stabilität auf und weisen im Allgemeinen eine geringere Affinität auf, beispielsweise im Vergleich zu Antikörpern.

Aufgrund der günstigen hohen Affinität von Antikörpern haben mehrere Gruppen den Einsatz von Antikörpern erforscht und auch in großen Tiermodellen präklinische Erfolge erzielt. In einem Hundemodell führte die Konjugation eines monoklonalen Anti-Fibrin-Antikörpers (Kd = 1,0 × 10–9 M) an ein Perfluorkohlenstoff-Nanopartikel zu einer erhöhten Akkumulation am Thrombus59. Darüber hinaus wurde mithilfe von Phagendisplay ein einkettiger Antikörper für aktiviertes αIIb/β3 entwickelt60 und es wurde festgestellt, dass mit diesem Antikörper modifizierte Polymerkapseln auf Poly(2-oxazolin)-Basis spezifisch auf aktivierte Blutplättchen abzielen61. Auch hier ist die Optimierung der Konjugation der Liganden an die Nanopartikel von wesentlicher Bedeutung, einschließlich der Berücksichtigung (1) der Konjugationsstelle des Linkers, um die Affinität aufrechtzuerhalten und die korrekte Ausrichtung zu gewährleisten, und (2) der Dichte des Antikörpers auf der Nanopartikeloberfläche62. Obwohl die Produktion von Antikörpern teurer ist als die Produktion kleiner Peptide, stellt die Skalierbarkeit kein Problem dar, wie aus ihrem beträchtlichen therapeutischen Marktanteil hervorgeht63.

Wie bereits erwähnt, bietet die Verwendung endogen gewonnener Membranen in Nanopartikeln den Vorteil inhärenter Targeting-Fähigkeiten und bietet gleichzeitig erweiterte pharmakokinetische Profile. Zu diesem Zweck sind sowohl Thrombozyten- als auch Erythrozytenmembranen von Interesse; Daher wurden ihre Targeting-Fähigkeiten in zwei separaten Studien verglichen27,36. Interessanterweise fanden Xu et al.27 heraus, dass Blutplättchenmembranen eine bessere Thrombus-Targetierung ermöglichten, wohingegen Chen et al.36 darauf hinwiesen, dass Erythrozytenmembranen eine höhere Affinität aufwiesen. Diese Diskrepanz lässt sich auf den Aktivierungsstatus der Blutplättchenmembranen zurückführen, der zwischen den Studien variierte, und zwar auf deren Affinität nach aktivierten Blutplättchen > Erythrozyten > inaktivierte Blutplättchen. Da 81 % der Thrombozytenmembranproteine in der Beschichtung erhalten bleiben, könnte man davon ausgehen, dass die Verwendung solcher aktivierten Thrombozytenmembranen die Thrombose aufgrund der Aktivierung der Thrombogenese verschlimmern könnte27. Trotz der Anwesenheit der adhäsionsassoziierten Proteine αIIb/β3, CD62p und P-Selectin wurde jedoch kein Einfluss auf die Aggregation anderer Blutplättchen beobachtet27. Dennoch ist es wichtig, die Quelle der Blutplättchenmembran zu berücksichtigen, um eine mögliche (allogene) Immunantwort zu verhindern. Schließlich muss auch das therapeutische Mittel berücksichtigt werden. Beispielsweise verwendete die Gong-Gruppe RBC-beschichtete Nanopartikel, da das eingebaute Arzneimittel (Tirofiban) ein Antagonist des Thrombozyten-αIIb/β3-Rezeptors ist und möglicherweise die Targeting-Fähigkeit einer aktivierten Thrombozytenmembran beeinträchtigen könnte64.

Aufgrund der entscheidenden Rolle von Neutrophilen in der thrombotischen Pathophysiologie von COVID-19 ist dies ein weiteres Ziel von großem Interesse. Ein Neutrophilen-Targeting-Ansatz ist besonders für die frühe Behandlung interessant, da der Thrombus noch nicht gebildet sein muss, damit dieses Targeting wirksam ist. Beispielsweise haben Cruz et al.65 kürzlich eine kurze Peptidsequenz (CGEAIPMSIPPEVK) mit Affinität zur Neutrophilen-Elastase entwickelt, die nur von aktivierten Neutrophilen exprimiert wird. Die Dekoration von Liposomen mit diesem Liganden ermöglichte ein spezifisches Targeting aktivierter Neutrophilen und förderte anschließend die Akkumulation an der Thrombosestelle. Eine duale Targeting-Strategie, die auch ein Thrombozyten-Targeting-Peptid (DAEWVDVS) umfasste, ermöglichte die Bindung an aktivierte Thrombozyten-Neutrophilen-Komplexe in einem DVT-Mausmodell65. Diese Komplexe treten nach einer SARS-CoV-2-Infektion stark auf; Daher könnte dieser Targeting-Ansatz auch eine effiziente Therapie bei COVID-19-induzierter Thrombose ermöglichen.

Eine gezielte Thrombosetherapie kann auch durch die Entwicklung reaktionsfähiger Nanoträger erreicht werden, die bei Bedarf selektiv Thrombolytika freisetzen. Zu diesem Zweck wurde bisher eine breite Palette von Reizen untersucht, obwohl nicht alle Ansätze auf COVID-19-induzierte Thrombosen anwendbar zu sein scheinen. Beispielsweise sind Nanomedikamente, die auf äußere Reize wie Magnetfelder und Ultraschall reagieren, auf den Input einer ausgebildeten Fachkraft angewiesen. Dies erschwert die Behandlung; Daher scheint die Entwicklung von Medikamentenverabreichungssystemen, die auf interne Reize reagieren, für die erforderliche schnelle Behandlung von COVID-19-induzierter Thrombose förderlicher zu sein. Darüber hinaus sollten solche Ansätze trotz des Erfolgs der auf Scherung und pH-Wert reagierenden Nanomedizin in Modellen für akute ischämische Schlaganfälle66,67 ebenfalls außer Acht gelassen werden, da diese Reize bei Lungenembolien, der häufigsten thrombotischen Komplikation bei Patienten mit COVID, fehlen -19 bei 87 % (Ref. 3). Verschiedene andere Ansätze scheinen für die durch COVID-19 verursachte Thrombose von großer Bedeutung zu sein und werden daher im Folgenden beschrieben.

Die enzyminduzierte Arzneimittelfreisetzung ist ein weit verbreitetes Paradigma, da sie hochselektiv und effizient ist68. Beispiele für Enzyme, die bei COVID-19-induzierter Thrombose hochreguliert sind und für diesen Zweck genutzt werden können, sind sekretierte Phospholipase-A2 (sPLA2)69 und Thrombin9. sPLA2 wird von aktivierten Blutplättchen und Entzündungszellen produziert70 und kann die SN-2-Esterbindungen in Glycerophospholipiden spalten. Daher entwickelten Pawlowski et al.57 mit Streptokinase beladene Liposomen, die bei der sPLA2-induzierten Spaltung eine Zerstörung der liposomalen Doppelschicht und anschließend eine stoßweise Freisetzung des thrombolytischen Mittels zeigten. Dieses Nanopartikelsystem ermöglichte eine Thrombolyse mit einer Wirksamkeit, die mit freier Streptokinase in einem Mausmodell mit Karotis-Arterienthrombose vergleichbar war, während die Blutungskomplikationen des freien Arzneimittels aufgehoben wurden. Darüber hinaus birgt dieses einfache Nanoträgersystem aufgrund der Skalierbarkeit und der vorherigen behördlichen Zulassung von Liposomen ein erhebliches klinisches Potenzial. Da Liposome jedoch dazu neigen, unter einem unspezifischen Austritt der Nutzlast zu leiden, wurde die Freisetzung des Thrombolytikums auch in Abwesenheit von sPLA2 beobachtet (Lit. 57). Darüber hinaus ist sPLA2 nicht nur an der Stimulierung der Thrombogenese durch COVID-19 beteiligt, sondern auch an anderen Aspekten der Pathophysiologie von COVID-1969. Daher sind weitere In-vivo-Studien in COVID-19-Tiermodellen erforderlich, um festzustellen, ob ein solcher Ansatz zu einer spezifischen Wirkstofffreisetzung an der Thrombosestelle führt oder ob eine systemische Freisetzung und anschließende Blutung beobachtet werden könnten.

Im Gegensatz dazu ist Thrombin hochspezifisch für akute Thrombosen; Daher ist eine Arzneimittelfreisetzung außerhalb des Ziels aus Thrombin-empfindlichen Nanopartikeln möglicherweise weniger wahrscheinlich. Thrombin stimuliert die Spaltung von Fibrinogen zu Fibrin; Daher kann eine Thrombinempfindlichkeit durch den Einbau von Peptiden eingeführt werden, die seine Bindungsstelle auf Fibrinogen nachahmen. Gallwitz et al.71 führten eine eingehende Studie durch, um die bevorzugten Sequenzen zu identifizieren, wobei LTPRGWRL die höchste Spaltungseffizienz zeigte. Daher haben mehrere Nanopartikelsysteme dieses oder ähnliche Peptide verwendet, um Thrombolytika als Reaktion auf das Vorhandensein von Thrombin abzugeben. Beispielsweise konjugierten Xu et al.26 rekombinanten Gewebeplasminogenaktivator (rtPA) über ein Thrombin-spaltbares Peptid an die Oberfläche ihrer Blutplättchenmembran-Nanovesikel. Neben der beobachteten hochspezifischen reaktiven Freisetzung offenbarte diese Spaltung auch ein zelldurchdringendes Peptidmotiv, das die Penetration in den Thrombus verstärkt26. Leider hat die hier angewendete Oberflächenbeladung wahrscheinlich eine begrenzte Beladungskapazität und führt zu einer Anfälligkeit für einen vorzeitigen Abbau durch systemische Enzyme. Daher könnte ein kernbeladenes System, wie von Zhang et al.53 vorgeschlagen, vielversprechender sein. Hier wurde Urokinase in die Poren von mesoporösem Mangandioxid (MnO2) geladen, und die Konjugation von Fucoidan über ein Thrombin-spaltbares Peptid an die Oberfläche verhinderte die Freisetzung und sorgte gleichzeitig für eine zielgerichtete Wirkung. Dieses System zeigte beeindruckende thrombolytische In-vivo-Fähigkeiten und zeigte ein geringes Blutungsrisiko53.

Interessanterweise fungierten die MnO2-Partikel auch als Fänger von Wasserstoffperoxid (H2O2), was bei der Behandlung von COVID-19-induzierter Thrombose von großem Nutzen sein könnte. Ein Anstieg reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) wie H2O2 ist ein chemischer Biomarker für Thrombosen, da ROS die Aktivierung und Entzündung von Blutplättchen fördern72. Auch bei Patienten mit COVID-19 wurden hochregulierte ROS-Werte berichtet, was zu vielen Aspekten der Pathophysiologie beiträgt. Daher wurde die Behandlung mit Antioxidantien als vielversprechender Ansatz gegen COVID-19-Symptome identifiziert73. Die Fähigkeit der MnO2-Nanopartikel, den H2O2-Spiegel im Vergleich zu einer Kontrolle in vitro um bis zu zwei Drittel zu senken, könnte daher von großem Nutzen sein53. Alternativ entwickelten Mei et al.74 tPA-beladene Polymernanopartikel, die 4-Amino-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-oxyl (4-Amino-TEMPO) als H2O2-Fänger enthielten. Dies ermöglichte eine Reduzierung der ROS-Werte im Gehirn von Ratten nach einem ischämischen Schlaganfall auf ein Niveau, das mit dem von gesunden Gehirnen vergleichbar ist. Die schützende Wirkung war tiefgreifend, was sich in einer Blutungsneigung zeigte, die nicht von der Kochsalzlösung zu unterscheiden war74. Obwohl das hier verwendete ischämische Schlaganfallmodell die durch COVID-19 induzierte Thrombose möglicherweise nicht genau nachahmt, rechtfertigen diese Ergebnisse und der berichtete Einfluss von ROS auf die Pathophysiologie von COVID-19 weitere Tests solcher Systeme in COVID-19-Modellen. Daher kann ein System, das sowohl thrombolytische Wirkstoffe abgibt als auch ROS abfängt, die Behandlung von durch COVID-19 verursachten Thrombosen ermöglichen und gleichzeitig den durch COVID-19 bedingten oxidativen Stress lindern.

Ein alternativer oder ergänzender Ansatz zum Einsatz von Thrombolytika zur Behandlung von durch COVID-19 verursachten Thrombosen kann die Verabreichung von Therapeutika sein, die eine Infektion oder die nachfolgende Immunantwort unterdrücken. Dieser Ansatz ist für die allgemeine Behandlung von COVID-19 von großem Interesse und es laufen bereits verschiedene klinische Studien. Dazu gehören die Immunsuppressiva Tocilizumab75, ein Komplementaktivierungsinhibitor, und rekombinante humane Desoxyribonuklease (rhDNase)76, ein NETosis-Inhibitor, die Phase III bzw. Phase II erreicht haben. Antivirale Wirkstoffe waren sogar noch erfolgreicher: Molnupiravir und Paxlovid erhielten die behördliche Zulassung77,78. Für die Behandlung von COVID-19 wurden mehrere viruzide, virusabfangende und immunsuppressive Nanomedikamente entwickelt und getestet (Abb. 3). Die Wirkung dieser Nanomedikamente bei der Reduzierung von Infektionen und der damit verbundenen Immunantwort kann auch zu einem geringeren Thromboserisiko führen, indem die zugrunde liegenden Stimulationswege eingeschränkt werden.

a: Viruzide Nanopartikel verbinden sich mit dem Virus durch Wechselwirkung der positiv geladenen Nanopartikeloberfläche (rot) mit den negativ geladenen Viruspartikeln und stimulieren anschließend die Lyse der Virushülle. b: Viruseinfangende Nanopartikel binden kompetitiv über die auf ihrer Oberfläche vorhandenen ACE2-Rezeptoren (blau) an SARS-CoV-2 und verhindern so eine Infektion von Endothelzellen. c, Immunsupprimierende Nanopartikel sind an der Oberfläche mit rhDNase (gelb) beladen, die die DNA-Stränge (violette Stränge) aufspaltet, um übermäßige NETose zu mildern. Somit kann durch alle drei Ansätze die übermäßige Immunantwort auf eine SARS-CoV-2-Infektion begrenzt werden, was möglicherweise dazu beiträgt, eine durch COVID-19 verursachte Thrombose zu verhindern. Abbildung erstellt mit BioRender.com.

Viruzide Nanopartikel haben großes Interesse gefunden, um Infektionen und die Vermehrung des Virus im Körper zu verhindern79. Neben der Beladung antiviraler Therapeutika in Nanopartikel ist die Verwendung von Nanomaterialien mit inhärenten viruziden Eigenschaften ein interessanter Ansatz. Zu diesem Zweck wurden Nanopartikel auf Basis von Silber80,81, Polylysin82 und Glycyrrhizinsäure83 untersucht. Diese Nanopartikel können an SARS-CoV-2 binden, dessen Integrität zerstören und anschließend eine Infektion von Endothelzellen und die Replikation verhindern (Abb. 3a). In-vivo-Tests ihrer Wirksamkeit beschränkten sich bislang auf die Glycyrrhizinsäure-Nanopartikel, die in einem SARS-CoV-2-Mausmodell Infektionen verringerten und das Überleben verbesserten83. Interessanterweise zeigten sowohl Silber- als auch Polylysin-Nanopartikel eine positive Korrelation zwischen ihrer antiviralen Aktivität und ihrer Oberflächenladung80,82. Dies wurde durch eine verbesserte Interaktion mit den Viruspartikeln erklärt, die bei physiologischem pH-Wert eine negative Ladung aufweisen. Darüber hinaus zeigten Silbernanopartikel größenabhängige viruzide Eigenschaften, wobei 10-nm-Nanopartikel eine optimale SARS-CoV-2-Hemmung zeigten, während 100-nm-Nanopartikel völlig unwirksam waren80,81. Nach der Optimierung zeigten alle Nanopartikel außergewöhnliche Fähigkeiten zur Unterdrückung der Virusreplikation, was den Einsatz dieser Nanomaterialien zu einem vielversprechenden Ansatz zur Prävention von COVID-19-induzierter Thrombose macht. Trotz der vielversprechenden Biokompatibilität in nanopartikulärer Form können die mit Silber und Glycyrrhizinsäure verbundene Zytotoxizität und die potenzielle Stimulierung der NETose ihre Verwendung erschweren81,83.

Alternativ haben mehrere Gruppen Angiotensin-Converting-Enzym-2 (ACE2)-exprimierende Membranen verwendet, um Nanokonstrukte herzustellen, die SARS-CoV-2 kompetitiv binden und einfangen und so die Viruslast verringern (Abb. 3b)84,85,86,87. ACE2 spielt eine entscheidende Rolle bei der Bindung und Infektion von SARS-CoV-2 und wird stark in Nierenzellen (HEK293), Makrophagen (THP-1) und Lungensphäroidzellen (LSCs) exprimiert. Daher bieten aus diesen Zellen abgeleitete Membranen eine hervorragende inhärente Ausrichtung, Bindung und Einfangfunktion für SARS-CoV-284,85,86,87. Li et al.87 zeigten, dass LSCs höhere Mengen an ACE2 exprimieren als HEK293-Zellen, was zu einer verbesserten Neutralisierung von SARS-CoV-2 durch von LSC abgeleitete Nanopartikel führt, was diesen Ansatz daher vorzuziehen macht. Allerdings könnte die Verwendung von Makrophagen-abgeleiteten Vesikeln am besten geeignet sein, da Tan et al.84 zeigten, dass diese Nanopartikel nicht nur die Viruslast reduzierten, sondern auch NETose verhinderten, indem sie proinflammatorische Faktoren hemmten. Da bei einer Infektion die Überaktivierung des Immunsystems stark zur Schwere der COVID-19-Symptome beiträgt, kann ein solcher Ansatz bei der Prävention einer durch COVID-19 verursachten Thrombose von großem Nutzen sein88. Darüber hinaus weisen Nanostrukturen, die aus diesen endogen abgeleiteten Membranen gebildet werden, eine hohe Biokompatibilität auf und können mit einem Therapeutikum beladen werden84. Die komplexe großtechnische Produktion von aus Zellen stammenden Nanopartikeln stellt immer noch eine erhebliche Hürde für deren Translationspotenzial dar. Es wird jedoch erwartet, dass dieses Hindernis in Zukunft durch die Etablierung effizienterer Methoden überwunden werden kann.

Erwägenswert ist auch der Verabreichungsweg dieser antiviralen Nanopartikel, wobei inhalierbare Formulierungen aufgrund der lokalisierten Abgabe direkt an den primären Infektionsherd großes Interesse für die Behandlung von COVID-19 wecken89. Im Gegensatz dazu führt die intravenöse Injektion, wie sie häufig zur Verabreichung von Nanomedizin verwendet wird, zu einer systemischen Verabreichung und häufig zu einer unerwünschten Anreicherung in der Leber. Daher haben Li et al.87 ihre LSC-abgeleiteten Nanovesikel so konzipiert, dass sie vernebelt und inhaliert werden können. Anschließend wurde die Virusclearance bei Mäusen, die mit SARS-CoV-2-ähnlichen Viren infiziert waren, erheblich verbessert. Selbst nach 72 Stunden konnte eine Anreicherung in der Lunge beobachtet werden, was auf eine lokalisierte Abgabe und einen längeren Schutz hinweist87. Dies steht im Einklang mit Studien am Menschen zu inhalierten Nanopartikeln, die gezeigt haben, dass auf die Anreicherung von Nanopartikeln in der Lunge eine Translokation in den Blutkreislauf durch passive Diffusion über einen längeren Zeitraum folgt90. Im Gegensatz dazu schienen die intravenös verabreichten HEK293- und THP-1-abgeleiteten Nanopartikel bereits nach 24 Stunden vollständig in der Leber lokalisiert zu sein84,86. Weitere Studien sollten durchgeführt werden, um eine ausreichende Elimination und Biokompatibilität sicherzustellen. Unabhängig davon scheint die inhalierbare antivirale Nanomedizin ein vielversprechender Ansatz für die lokale Behandlung von COVID-19 zu sein.

Als alternativer Ansatz zur Begrenzung der immunthrombotischen Reaktion auf eine SARS-CoV-2-Infektion kann die Wirkung von NETosis auch durch den Abbau der extrazellulären Fallenkomponenten abgeschwächt werden. Dieser Forschungsbereich wurde bisher von der Park-Gruppe geleitet, die PLGA-Dopamin91 und melaninähnliche Nanopartikel92 zur Bereitstellung von rhDNase verwendete. rhDNase baut die in NETs vorhandenen DNA-Fasern ab und verringert so die mit NETose verbundene Thrombogenität (Abb. 3c). Park et al. waren in der Lage, das Therapeutikum mit einer höheren Stabilität im Vergleich zu freier rhDNase abzugeben; Somit ermöglichte dieser Ansatz eine deutlich verbesserte Reduzierung der NETosis-Werte in Blutproben von Patienten mit COVID-19 und einem Sepsis-Mausmodell91,92. Eine frühere Studie zeigte, dass die Reduzierung von NETosis in einem identischen Sepsismodell die Thrombose reduzierte93; Daher wird erwartet, dass diese Partikel einen ähnlichen Effekt zeigen.

Trotz dieser vielversprechenden Ergebnisse beschränken sich solche antiviralen oder immunsuppressiven Ansätze auf die Verhinderung einer Thrombogenese ähnlich wie NMH und können daher bereits bestehende Thromben nicht wirksam entfernen. Daher wird die Entwicklung einer dualtherapeutischen Nanomedizin auf der Grundlage dieser antiviralen oder immunsuppressiven Nanopartikel, die gleichzeitig mit einem Thrombolytikum beladen sind, als vielversprechender Ansatz für die ganzheitliche Behandlung von COVID-19-induzierter Thrombose vorgeschlagen. Es ist zu beachten, dass solche dualen Therapiestrategien zusätzliche Herausforderungen mit sich bringen. Die Beladung mit Therapeutika muss gut optimiert werden, um sicherzustellen, dass beide therapeutischen Wirkungen mit ausreichender Wirksamkeit erzielt werden und gleichzeitig Toxizität vermieden wird. Diese erhöhte Komplexität ist möglicherweise nur akzeptabel, wenn die Skalierbarkeit der Synthese gewährleistet ist, was ein Hindernis darstellt, durch das viele Nanomaterialien derzeit eingeschränkt sind. Ungeachtet dessen scheint dies ein Forschungsweg zu sein, der bei weiterer Untersuchung das Potenzial hat, die Behandlung von COVID-19-induzierter Thrombose erheblich zu verbessern.

Die Entwicklung der Nanomedizin zur Behandlung von COVID-19-induzierter Thrombose könnte einen großen Einfluss auf die Verbesserung der Patientenergebnisse weltweit haben. Aktuelle Herausforderungen bei der Erreichung einer klinischen Akzeptanz liegen vor allem in der Neuheit des Virus, einem Mangel an Tests in COVID-19-spezifischen Tiermodellen sowie der Übersetzbarkeit aktueller Nanomedizin. Unser Verständnis der durch eine SARS-CoV-2-Infektion stimulierten immunthrombotischen Pathophysiologie ist noch begrenzt, sie scheint sich jedoch drastisch von der herkömmlichen Thrombose zu unterscheiden. Dies bedeutet wahrscheinlich, dass herkömmliche Thrombose-Tiermodelle nicht repräsentativ sind; Daher sollten stattdessen COVID-19-Modelle oder Modelle der Immunthrombose, wie z. B. Sepsis-Modelle, verwendet werden. Obwohl Sepsis-Modelle relativ einfach zu etablieren und zu betreiben sind, muss ihre Relevanz für die COVID-19-induzierte Pathophysiologie der Immunthrombose noch bestätigt werden94. COVID-19-Modelle bringen eine höhere Komplexität mit sich, da konventionell genutzte Tiere wie Mäuse und Hunde eine angeborene Unempfindlichkeit gegenüber einer SARS-CoV-2-Infektion aufweisen und daher nicht verwendet werden können95,96. Allerdings wurde eine sehr repräsentative Immunthrombose als Reaktion auf SARS-CoV-2 bei Nerzen, Roborovski-Zwerghamstern und Rhesusaffen beobachtet95. Trotz der zusätzlichen Komplexität gewährleisten diese Modelle eine höhere Genauigkeit bei der Bestimmung des klinischen Potenzials der Nanomedizin zur Behandlung von COVID-19-induzierter Thrombose und sollten daher erforscht werden.

Im Allgemeinen ist die klinische Akzeptanz der Nanomedizin bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen aufgrund einer höheren Translationshürde nach wie vor geringer als bei anderen Krankheitsbereichen wie Krebs. Insbesondere Bedenken hinsichtlich der Sicherheit und der Kosten haben dazu geführt, dass klinische Studien zur Nanomedizin nur begrenzt durchgeführt wurden97. Die Nanomedizin gegen COVID-19-induzierte Thrombosen wird wahrscheinlich vor denselben Hürden stehen; Daher sollten Fortschritte in diesem Bereich durch übersetzbares Design beeinflusst werden, um diese Herausforderungen in Zukunft zu minimieren. Dazu gehört vor allem die Wahl des verwendeten Nanomaterials. Behördlich zugelassene Nanomaterialien, die in anderen Bereichen verwendet werden, wie etwa Liposomen, PLGA-Nanopartikel und Eisenoxid-Nanopartikel, können derzeit möglicherweise schneller übersetzbare Systeme hervorbringen. Diese Systeme können jedoch Nachteile hinsichtlich Nutzlastbelastung und Leckage aufweisen; Daher kann es auf lange Sicht vorteilhafter sein, sich auf die Verbesserung der Skalierbarkeit und die Bewertung der Sicherheit alternativer Nanomaterialien zu konzentrieren, die diese Probleme beseitigen. Ausgefeilte Ansätze wie Post-Modifikationen zur gezielten Behandlung von Thromben haben vielversprechende präklinische Ergebnisse geliefert. Allerdings muss das Gleichgewicht zwischen Komplexität und einfacher Synthese solcher Designansätze berücksichtigt werden, um sowohl Sicherheit als auch Skalierbarkeit zu gewährleisten. Dies umfasst sowohl die Wahl des Targeting-Liganden (Tabelle 1) als auch das Design stimuliresponsiver Systeme, die – trotz der ermutigenden Ergebnisse – weitere Forschung erfordern, um aktuelle Ansätze zu optimieren oder alternative Möglichkeiten zu untersuchen, um klinisch relevante gezielte Nanomaterialien bereitzustellen.

Neben den Herausforderungen, die mit der Entwicklung von Nanomedizin gegen COVID-19-induzierte Thrombosen verbunden sind, bietet dieser Bereich auch spannende Möglichkeiten für die Entwicklung hochleistungsfähiger und dennoch übersetzbarer Nanomedizin. Hier erscheint der Einsatz multifunktionaler Nanomaterialien besonders vielversprechend. Beispielsweise wurden H2O2-abfangende Nanopartikel vorgesehen, da diese gleichzeitig entzündungshemmende Wirkungen ermöglichen und gleichzeitig thrombolytische Therapeutika abgeben, was besonders bei der Behandlung von COVID-19 relevant ist. Aufgrund ihrer nachgewiesenen Wirksamkeit gegen SARS-CoV-2-Infektionen sind auch viruzide oder virusabfangende Nanopartikel von Interesse. Schließlich wurde der Einsatz von Immunsuppressiva zur Reduzierung der NETose als vielversprechende Strategie zur Verhinderung der Thrombogenese hervorgehoben. Insbesondere die gleichzeitige Verabreichung von Thrombolytika in antiviralen oder immunsuppressiven Nanopartikeln könnte vielversprechend sein, um bestehende Blutgerinnsel zu entfernen und eine weitere COVID-19-induzierte Thrombogenese zu verhindern. Die Formulierung inhalierbarer Nanomedizin kann auch eine lokale Abgabe direkt an die Infektionsstelle gewährleisten. Trotz der zusätzlichen Herausforderungen, die eine solche Strategie mit sich bringt, wird erwartet, dass solche Nanomedikamente einen großen Beitrag zur Behandlung der einzigartigen Pathophysiologie der durch COVID-19 verursachten Thrombose leisten können, was weitere Forschung auf diesem spannenden Gebiet rechtfertigt, um kritische Lücken zu schließen.

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PR dankt dem Australian Institute of Nuclear Science and Engineering (AINSE) für einen Postgraduierten-Forschungspreis. LE dankt AINSE für ein Forschungsstipendium für Nachwuchswissenschaftler und der CASS Foundation für ein Wissenschafts-/Medizinstipendium (10021). CEH dankt dem National Health and Medical Research Council (NHMRC) Australiens für ein Senior Research Fellowship (Auszeichnungsnummer GNT1154270).

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Peije Russell, Lars Esser und Nicolas H. Voelcker

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Melbourne Centre for Nanofabrication, Victorian Node der Australian National Fabrication Facility, Clayton, Victoria, Australien

Nicolas H. Voelcker

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Nicolas H. Voelcker

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Korrespondenz mit Christoph E. Hagemeyer oder Nicolas H. Voelcker.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

Nature Nanotechnology dankt Wei Tao und den anderen, anonymen Gutachtern für ihren Beitrag zum Peer-Review dieser Arbeit.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Russell, P., Esser, L., Hagemeyer, CE et al. Der mögliche Einfluss der Nanomedizin auf die durch COVID-19 verursachte Thrombose. Nat. Nanotechnologie. 18, 11–22 (2023). https://doi.org/10.1038/s41565-022-01270-6

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Eingegangen: 04. April 2022

Angenommen: 12. Oktober 2022

Veröffentlicht: 19. Dezember 2022

Ausgabedatum: Januar 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41565-022-01270-6

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